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Nasce a Torino, dove si laurea in Giurisprudenza. Consegue il PhD in economia all'Università di Cambridge. Dal 1990 al 2006 è stato professore ordinario di Economia politica nell'Università di Torino. Ha insegnato anche alla LUISS, all'Università di Cagliari, alla Johns Hopkins University di Baltimora (USA) e all'Università Cattolica di Lovanio-CORE. Consigliere di amministrazione di numerose società quotate come ENI e Telecom Italia, ha scritto più di trenta pubblicazioni scientifiche su tematiche quali le privatizzazioni, l'economia dell'ambiente e l'economia industriale su riviste internazionali e italiane. È stato editorialista de Il Sole 24 Ore.

Direttore generale del Ministero del Tesoro dal primo governo Berlusconi, è divenuto Ministro dell'Economia e delle Finanze nel secondo e nel terzo governo Berlusconi.

Nel 2007 ha assunto la carica di Country Head per l'Italia di Morgan Stanley International, dopo esserne stato managing director e vicepresidente.

Trovi Domenico Siniscalco a Passepartout il 12-06-09 alle 21:00 "Economia: la scienza oscura"